2018年4月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局）有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續(xù)感染、宮頸病變及宮頸癌的九價(jià)疫苗在中國(guó)大陸上市。涉及該疫苗的一些相關(guān)問(wèn)題引起社會(huì)廣泛關(guān)注，本文就公眾重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題從專業(yè)角度進(jìn)行解答，希望對(duì)中國(guó)廣大醫(yī)務(wù)人員和疫苗接種者給予科學(xué)用藥指導(dǎo)。

    　一、高危型HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生是“常見(jiàn)病毒感染的偶發(fā)事件”

    　目前流行病學(xué)證據(jù)表明，中國(guó)每年宮頸癌新發(fā)病人數(shù)僅次于印度占全球第二。高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)性感染是引起宮頸癌前病變和癌變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和必要條件。HPV主要通過(guò)性生活傳播，但HPV感染不等于發(fā)生宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的個(gè)體發(fā)生癌變。一過(guò)性HPV感染僅是宮頸的“一場(chǎng)感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生是“常見(jiàn)病毒感染的偶發(fā)事件”。此外，HPV感染后到發(fā)生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴(yán)格遵循規(guī)范篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。

    　二、接種HPV疫苗后仍要重視定期宮頸癌篩查

    　目前在全球范圍內(nèi)共有三種HPV預(yù)防性疫苗上市：二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)HPV疫苗，“價(jià)”代表了疫苗可預(yù)防的HPV病毒型別數(shù)。二價(jià)HPV疫苗Cervarix卉妍康，可預(yù)防高危型HPV16和18病毒感染導(dǎo)致的宮頸癌、癌前病變和持續(xù)感染等相關(guān)病變。四價(jià)HPV疫苗Gardasil佳達(dá)修除了可預(yù)防HPV16和18感染導(dǎo)致以上所述的相關(guān)病變，還可以預(yù)防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。九價(jià)HPV疫苗Gardasil9除了預(yù)防HPV6、11、16和18，還可預(yù)防HPV31、33、45、52、58感染及其導(dǎo)致的相關(guān)病變。國(guó)際研究數(shù)據(jù)顯示，二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗可預(yù)防大約70%宮頸癌，九價(jià)疫苗HPV型別覆蓋率高達(dá)92%。這三種疫苗均主要基于西方人群流行病學(xué)背景設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的，對(duì)亞洲人群的防護(hù)比例相對(duì)低于西方人群。接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發(fā)生，并不意味就杜絕宮頸癌。因此，無(wú)論接種二價(jià)、四價(jià)還是九價(jià)HPV疫苗，接種后仍需要進(jìn)行定期宮頸癌篩查。

    　三、九價(jià)HPV疫苗的有條件批準(zhǔn)

    　2018年4月，國(guó)家藥監(jiān)局受理九價(jià)HPV疫苗Gardasil9進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，將其納入臨床急需藥品進(jìn)入優(yōu)先審評(píng)程序。在該產(chǎn)品正式申請(qǐng)受理之前，依據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，申請(qǐng)人就依照境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及上市后研究數(shù)據(jù)在中國(guó)申請(qǐng)上市與國(guó)家藥監(jiān)局多次進(jìn)行溝通交流（pre-NDA會(huì)議），國(guó)家藥監(jiān)局也采取多種方式針對(duì)全球臨床研究數(shù)據(jù)，特別是中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣、日本和韓國(guó)等部分東亞地區(qū)和國(guó)家的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，核實(shí)相關(guān)資料和試驗(yàn)過(guò)程。經(jīng)過(guò)藥品審評(píng)中心各專業(yè)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的核對(duì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以及全面的審評(píng)和綜合評(píng)價(jià)，并結(jié)合之前二價(jià)和四價(jià)HPV疫苗人群應(yīng)用的整體審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，以及2017年HPV疫苗公開(kāi)的專家論證會(huì)達(dá)成的共識(shí)和對(duì)相關(guān)臨床評(píng)價(jià)問(wèn)題的討論意見(jiàn)，國(guó)家藥監(jiān)局接受了申請(qǐng)人使用全球境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于在中國(guó)進(jìn)口注冊(cè)的申請(qǐng)。經(jīng)嚴(yán)格審評(píng)，九價(jià)HPV疫苗的境外臨床研究數(shù)據(jù)以及在東亞人群中表現(xiàn)出的針對(duì)持續(xù)感染的保護(hù)效力，均提示其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。為了滿足健康人群公共衛(wèi)生的重要預(yù)防用藥需求，同時(shí)也考慮到該九價(jià)HPV疫苗尚缺乏在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此，按照中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》有關(guān)要求，國(guó)家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)了九價(jià)HPV疫苗Gardasil9的進(jìn)口注冊(cè)和上市。

    　鑒于九價(jià)HPV疫苗是依照全球境外臨床研究數(shù)據(jù)（其中包括部分東亞人群持續(xù)感染的保護(hù)效力）獲準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)有條件上市的處方藥，國(guó)家藥監(jiān)局在保障該疫苗安全有效、質(zhì)量可控的前提下，同時(shí)對(duì)申請(qǐng)人提出上市后進(jìn)一步擴(kuò)大中國(guó)人群臨床研究和藥學(xué)研究的要求。按要求，申請(qǐng)人應(yīng)在更大規(guī)模的人群臨床試驗(yàn)中考察其保護(hù)效力和免疫原性，并進(jìn)行更系統(tǒng)的安全性觀察；加強(qiáng)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理，嚴(yán)格按照所提供的上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)防控管理的主體責(zé)任，并按相關(guān)規(guī)定要求及時(shí)報(bào)告臨床應(yīng)用和臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)包括對(duì)妊娠結(jié)局的影響；按藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求（ICH）進(jìn)一步積累使用國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)境外數(shù)據(jù)在中國(guó)用于注冊(cè)的科學(xué)性要求。

    　四、九價(jià)HPV疫苗的接種人群

    　目前，進(jìn)入中國(guó)大陸的二價(jià)HPV疫苗批準(zhǔn)用于接種9～25歲女性，四價(jià)疫苗批準(zhǔn)用于接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據(jù)疫苗在我國(guó)臨床試驗(yàn)結(jié)果確定的，其他年齡段將根據(jù)其臨床試驗(yàn)的開(kāi)展及完成情況批準(zhǔn)。九價(jià)HPV疫苗在美國(guó)批準(zhǔn)9～26歲女性和男性接種，本次在中國(guó)大陸有條件批準(zhǔn)，首先被批準(zhǔn)用于16～26歲女性的接種，這主要從以下幾個(gè)方面考慮：一是由于各國(guó)文化習(xí)俗差異，中國(guó)9～15歲幼女發(fā)生性行為機(jī)會(huì)相對(duì)較低。二是本次九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)批準(zhǔn)上市，完全采用了境外臨床數(shù)據(jù)。在境外臨床研究中，16~26歲開(kāi)展了接種后保護(hù)效力試驗(yàn)，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。而9~15歲接種者僅進(jìn)行了免疫橋接試驗(yàn)，且該試驗(yàn)東亞華裔人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限，不良反應(yīng)也相對(duì)較重。因此，對(duì)于九價(jià)HPV疫苗是否可用于9~15歲小年齡人群，國(guó)家藥監(jiān)局也將根據(jù)該疫苗在我國(guó)臨床研究結(jié)果進(jìn)行審批。在此特別建議各級(jí)接種單位和公眾，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下按照批準(zhǔn)的九價(jià)HPV疫苗說(shuō)明書(shū)對(duì)16~26歲女性人群進(jìn)行接種。

　　五、HPV疫苗安全性風(fēng)險(xiǎn)及其應(yīng)對(duì)措施

    　三種HPV疫苗均基于基因重組DNA技術(shù)，由HPV非感染性病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）與輔料成分（鋁佐劑等）經(jīng)高度純化、混合制成。HPV疫苗接種后不良反應(yīng)為大多數(shù)疫苗所共有，包括：注射部位反應(yīng)疼痛、發(fā)紅、腫脹、硬結(jié)；全身疲乏、肌痛、頭痛、發(fā)熱，以及關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）發(fā)生率為0.2%~0.3%，主要為神經(jīng)毒性。近年來(lái)，在英國(guó)、日本、瑞典等國(guó)家均出現(xiàn)HPV疫苗注射后發(fā)生接種相關(guān)嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，在日本中學(xué)接種女生集體發(fā)生急性特發(fā)性多神經(jīng)炎如肌肉痙攣、視力模糊、運(yùn)動(dòng)和記憶障礙等癥狀引發(fā)集體訴訟，日本政府也因?yàn)椴涣挤磻?yīng)惹爭(zhēng)議，中止“鼓勵(lì)接種”的媒體宣傳。國(guó)外臨床試驗(yàn)提示，接種九價(jià)HPV疫苗，近90%發(fā)生不同程度疼痛，40%~50%發(fā)生不同程度腫脹，34%發(fā)生不同程度紅斑。鑒于此，國(guó)家藥監(jiān)局和衛(wèi)健委將加強(qiáng)對(duì)HPV疫苗檢查檢驗(yàn)、冷鏈運(yùn)輸、配送和臨床接種使用各環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查，以及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和處置工作。

    　六、HPV疫苗的成本效益分析

    　在評(píng)估HPV疫苗的成本效益時(shí)，很大程度上會(huì)受到以下因素的影響：預(yù)期需要接種的人數(shù)、疫苗價(jià)格、疫苗劑次數(shù)、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國(guó)更是如此。當(dāng)前HPV疫苗在中國(guó)作為二類疫苗按個(gè)人意愿選擇接種，短期內(nèi)不大可能進(jìn)入國(guó)家計(jì)劃免疫。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)我國(guó)HPV疫苗接種適齡人群中9～26歲女性達(dá)1.78億（2017年中國(guó)人口估算），需花費(fèi)6,942億元（接種九價(jià)疫苗國(guó)內(nèi)預(yù)估定價(jià)3900元左右人民幣），遠(yuǎn)超我國(guó)基本公共衛(wèi)生費(fèi)用，這巨額花費(fèi)將對(duì)于我國(guó)是難以承受的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)是世界上人口最多的大國(guó)，必須制定中國(guó)的健康戰(zhàn)略。一是要在國(guó)家層面加強(qiáng)對(duì)HPV感染的流行病學(xué)及致病機(jī)制研究，有針對(duì)性地研發(fā)適合我國(guó)人群高危HPV感染型別且經(jīng)濟(jì)有效的疫苗。二是在此基礎(chǔ)上鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)價(jià)格合理、質(zhì)量?jī)?yōu)良的HPV疫苗，并提高一級(jí)預(yù)防的接種人群覆蓋率；再結(jié)合宮頸癌篩查的二級(jí)預(yù)防綜合措施，可降低國(guó)家宮頸癌防治的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；三是要基于宮頸癌集中發(fā)生于高危易感人群（約適齡人群5%）的特征，逐步在我國(guó)人群基因組學(xué)研究基礎(chǔ)上，制定精準(zhǔn)疫苗預(yù)防接種策略。通過(guò)中國(guó)女性基因背景大數(shù)據(jù)和易感基因位點(diǎn)研究，結(jié)合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國(guó)宮頸癌預(yù)警和防控體系，精準(zhǔn)針對(duì)高危易感人群進(jìn)行接種降低患病風(fēng)險(xiǎn)，為國(guó)家和個(gè)人避免巨額衛(wèi)生支出，達(dá)到疾病預(yù)防控制效益成本的最佳效果。

　　本文來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局微博